mTOR

Molekylærgenetiske fremskritt de siste 10-15 år har gitt større forståelse av vekstreguleringen til kreftceller. De siste årene har det kommet flere medikamenter som interagerer med vekstreguleringsmekanismene.

Sentralt i mange kreftceller står proteinkomplekset mTOR. mTOR aktiveres via flere mekanismer. En av de viktigste er aktivering ved hjelp av vekstfaktorer. Eksempel på slike vekstfaktorer er EGF, VEGF, PDGF, IGF-1 og FGF. Disse vekstfaktorene binder seg til spesifikke vekstfaktor-reseptorer på celleoverflaten. Vekstfaktorreseptorer danner en egen familie med reseptorer som aktiverer tyrosinkinaser (TK). Vekstfaktorreseptorene danner dimerer ved binding av vekstfaktor. Denne dimeriseringen fører til aktivering av tyrosinkinaser.

Tyrosinkinaser fosforylerer aminosyren tyrosin i intracellulære proteiner og aktiverer disse. Dette setter i gang en kaskadereaksjon i cellen. Denne kaskadereaksjonen aktiver til slutt mTOR. mTOR aktiverer nye signalveier som til slutt påvirker proteinsyntesen. Dette påvirker videre mitose/apoptose, cellemetabolisme og angiogenese.

Vekstfaktorer	Effekt i kreftceller
EGF – epidermal growth factor	Stimulere til mitose
VEGF – vascular endothelial growth factor	Stimulerer til angiogenese
PDGF – platelet-derived growth factor	Stimulerer til angiogenese
IGF-1 – insulin-like growth factor	Påvirker metabolismen
FGF – fibroblast growth factor	Stimulerer til angiogenese

 

mTOR-komplekset

I 1975 ble en antibiotisk forbindelse oppdaget på Påskeøya (Rapa Nui). Den ble kalt rapamycin. Rapamycin hemmet veksten av visse bakterier og sopp, og hadde immunsuppressive egenskaper etter transplantasjoner. Rapamycin binder seg til et enzym og hemmer effekten av dette i mennesker. Enzymet ble kalt mammalian Target Of Rapamycin – mTOR.

mTOR består av flere proteiner, og det er identifisert to mTOR-komplekser:

• mTOR-kompleks 1 (raptor)
• mTOR-kompleks 2 (rictor)

Det er mTOR-kompleks 1 som bidrar ved tumorgenese og dette hemmes av rapamycin. mTOR-kompleks 2 er viktig for dannelse og opprettholdelse av celleskjelettet. mTOR-kompleks 2 påvirkes ikke av rapamycin direkte, men det ser ut til at rapamycin over tid kan redusere mengden mTOR –kompleks 2.

 

Aktivering av mTOR

Det finnes flere måter å aktivere mTOR-komplekset på. Denne oppstrømsreguleringen skrur på mTOR-aktivitet. De viktigste måtene for aktivering er:

• Vekstfaktorstimulering
  Det finnes i dag kartlagt ca. 50 ulike vekstfaktorreseptorer som potensielt kan påvirke mTOR
• Næringsstoffer
  Mengden næringsstoffer påvirker mTOR. Ved stor tilgang på næringsstoffer aktiveres mTOR.
• Mutasjoner i vekstfaktorreaksjonsveien

 

Effektene av mTOR

mTOR som blir aktivert har en rekke viktige funksjoner i cellen. Nedstrøms for mTOR-komplekset skjer følgende viktige hendelser:

• mTOR påvirker celledelingen ved å påvirke dannelsen av cykliner
• mTOR påvirker cellestoffskiftet ved å fremme opptak av næringsstoffer
• mTOR påvirker angiogense ved å stimulere dannelsen av vekstfaktorer
  

 

Endringer i kreftceller

I kreftceller skjer det genetiske forandringer. Forandringene eller mutasjonene kan aktivere onkogener eller hemme tumor supressorgener. Det er påvist forandringer i en rekke av de sentrale oppstrømsaktiveringsveiene for mTOR ved kreft. Kreftceller har hyperaktivitet i mTOR-komplekset. Dette kan skyldes endringer i vekstfaktorreseptorer, men også endringer i kaskadereaksjonen ned til mTOR. Endringene kan være økt mengde av stimulerende proteiner (økt onkogen aktivitet) eller redusert mengde hemmende proteiner (hemmet tumor supressorgen). Det er ikke påvist endringer i selve mTOR-komplekset.

Eksempel på forandringer i vekstfaktoreseptorer som gir overaktivering:

• Forandringer i reseptorer som gjør dem i stand til autoaktivering uten signalstoff
• Økt mengde reseptorer øker sjansen for at de danner dimerer og autofosforylering uten signalstoff tilstede
• Kreftceller kan produsere egne vekstfaktorer som stimulerer reseptorer-autokrin stimulering

 

Oppdatert 4 Oktober, 2010

Tilbake til toppen